MUTASAR – Approccio multi-target per bloccare l’infezione e la progressione del SARS-CoV-2

La malattia da coronavirus del 2019 (COVID-19), causata dal virus SARS-CoV-2, è emersa come una delle pandemie più diffuse e devastanti nella storia dell’umanità. Ad oggi, nonostante la disponibilità di vaccini, la pandemia non può ancora essere completamente controllata a causa della rapida mutazione del virus. Pertanto, lo sviluppo di strategie terapeutiche sicure ed efficaci per il COVID-19 è ancora un’esigenza insoddisfatta. Il progetto MUTASAR propone una nuova strategia terapeutica per bloccare l’infezione e la progressione di SARS-CoV-2 utilizzando un approccio multi-target, che prevede l’inibizione simultanea di due proteine virali non strutturali, ovvero NSP13, NSP10 e NSP14 o l’inibizione di una di queste proteine e l’interazione con G-quadruplex di RNA virale (G4). È stato dimostrato che tutti questi target virali svolgono un ruolo chiave nella replicazione del virus. In particolare, l’elicasi NSP13 è un enzima vitale, che svolge la struttura secondaria dell’RNA nella regione non tradotta del genoma virale al 5′. La proteina bifunzionale NSP14 è composta da due domini: un dominio esoribonucleasico N-terminale (ExoN), che svolge un ruolo di controllo per prevenire mutazioni letali e un dominio C-terminale, che funziona come (guanina-N7) metil transferasi (N7-MTase). Infine, NSP10 si lega al dominio ExoN di NSP14 ed è essenziale per la stimolazione della sua attività. Il virus SARS-CoV-2 è anche caratterizzato da strutture alternative di acidi nucleici, come i G-quadruplex che svolgono ruoli critici in diversi virus, e alcuni composti diretti verso i G4 hanno mostrato attività antivirale. Nel progetto MUTASAR saranno utilizzati due approcci diversi: nel primo caso, verranno utilizzati approcci “in silico ligand based” e “structure based” per identificare inibitori/ligandi dei target in esame. Quelli in grado di riconoscere bene due dei quattro target virali saranno selezionati. Nel secondo caso, saranno ottenuti ligandi multi-target combinando insieme due agenti a singolo target tramite opportuni linker.